Verso la fine del XV secolo, sotto il regno di re Giovanni (1458 - 1479), la popolazione era composta da circa 4000 abitanti e la città cominciò a ingrandirsi con la costruzione di palazzi, chiese e strade. Fra le chiese costruite in quel periodo vi era pure il convento di san Domenico annesso alla grande chiesa dove veniva venerata la Madonna del Rosario. La chiesa fu probabilmente fondata nel 1458, ed elevata a parrocchia nel 1518 con bolla papale di Leone X, ma i primi documenti attestanti la sua esistenza risalgono al 1475 quando il priore fra Giovanni De Cursu concedeva in enfiteusi dei fondi di proprietà del convento (come da atto notarile di Filippo Galletta da Caltanissetta, 11 dicembri, 1475). La leggenda narra che fu fondata dal Beato Reginaldo Lombardo, discepolo di S. Domenico, ma più verosimilmente la sua costruzione fu voluta dai Moncada, probabilmente in concomitanza della vestizione dell'abito dei Domenicani da parte di Antonio Moncada, futuro terzo conte di Caltanissetta. Le dotazioni che il neo conte Antonio Moncada elargiva alla chiesa, probabilmente anche per un gesto di "riparazione" verso l'ordine che aveva abbandonato per divenire nuovo conte di Caltanissetta, ebbero lo scopo di far destinare la chiesa come pantheon della famiglia. E in effetti sia lui, che morì nel 1479, che i suoi successori, vennero sepolti nella cripta della chiesa.
Nel 1465 il conte Guglielmo Raimondo Moncada stabilisce nel suo testamento il legato di onze 30 a favore della Chiesa di S. Domenico: "in beneficium Ecclesie dicti conventus in ornamentis fabrice"».
È possibile rintracciare notizie sul convento nel Cinquecento, quando più volte la chiesa è oggetto di interventi di restauro ed è costituita sede per le casse destinate alla raccolta delle elemosine giubilari, insieme alle Chiese di Santa Maria la Nova e Santa Maria Annunziata.
Nel 1573, il priore domenicano padre Gregorio de Mirto commissiona ai fabbricatori Giovanni Tommaso de Missana e Giuseppe de Petrapertia l’ampliamento del convento, con la costruzione di nuovi ambienti destinati alla vita dei religiosi.
Nel primo decennio del ’600, iniziò la costruzione del chiostro commissionato dal priore Domenico Morelli. Nel suo avvio l’opera vede la partecipazione dei fabbricatori Michele di Giuliana e Cipriano e Raffaele de Miraglia, padre e figlio, che si occupano prevalentemente dell’intaglio delle colonne, delle basi e dei capitelli della struttura, eseguiti secondo la previsione di progetto di un architetto ancor oggi ignoto.
I lavori sono ultimati alla fine del primo decennio del secolo con il coinvolgimento dei mastri Filippo Calà e Giacomo Sanfilippo, ai quali è affidata l’esecuzione del sistema di coperture voltate nei portici della struttura, a partire dalla porta detta del "martello" sino alla facciata laterale della chiesa. Le maestranze appena nominate erano abili fabbricatori nisseni, ben noti nel panorama locale, per la loro diffusa presenza nei cantieri di architettura sacra e civile. È il tempo, infatti, in cui la costruzione della civitas rinascimentale determina a Caltanissetta non solo l’apertura di numerosi cantieri, ma provoca l’arrivo in città di maestranze qualificate attive a Palermo, di provenienza lombarda e piemontese.
Il chiostro, di chiara ispirazione romana per i caratteri del suo assetto compositivo, è costruito con elementi lapidei provenienti dalle cave di Sabucina, "fari et compliri lo inclastro con petri intagliati di Sabucina o di altra parti ben visti a dicto priori cioè soglo sei colonni sani con soi curnici".
L'ordine dei Domenicani, insieme a quello dei Carmelitani, ha avuto un ruolo determinante per la formazione religiosa, culturale, umana e morale per molte generazioni di nisseni, grazie soprattutto al carisma e alla formazione dei frati. Il convento, luogo di studi, ebbe parecchie volte l'onore di essere prescelto come sede dei comizi provinciali dell'ordine dei Domenicani.
La chiesa, a partire dal 1575 circa, fu anche luogo di sepoltura privilegiato per altre famiglie di nobili come i Di Forti, che si impegnarono a realizzare l'altare concesso come loculo conformemente a quello del Rosario che era in fase di esecuzione, e di ricchi mercanti come Lorenzo del Grande, che costruì la cappella dedicata al SS. Nome di Gesù e che sarebbe servita come luogo di sepoltura della sua famiglia.
Nella chiesa avrebbe trovato riposo anche la salma della principessa Adelasia, nipote di Re Ruggero, che vi fu posta dopo il suo ritrovamento a seguito del crollo del castello di Pietrarossa dove era stata originariamente seppellita. Tale salma è stata ritrovata, assieme ad altre due che sarebbero dei conti Guglielmo Raimondo e Antonio Moncada, nel 1650 dietro l'altare maggiore durante dei lavori, e l'attribuzione alla principessa sarebbe dovuta al particolare vestito femminile di tessuto pregiato di cui era vestito il cadavere e dai racconti degli anziani che tramandarono oralmente il racconto del crollo del Castello e delle vicende ad esso connesse.
La chiesa viene restaurata e ampliata intorno al 1700, periodo in cui viene eretta anche la splendida facciata in pietra da taglio così come la conosciamo oggi. Nel 1828 l'interno fu adornato di stucchi anch'essi visibili ai giorni nostri.
E' composta da tre navate, il prospetto è però incompiuto, per il mancato completamento della torre campanaria. Di notevole interesse sono delle tele raffiguranti S. Vincenzo Ferreri, opera di Guglielmo Borremans e la Madonna del Rosario.
Al di sotto del piano di calpestio del coro si aprono delle cripte adibite a "sculatura", con nicchie dove venivano posti i cadaveri prima di essere inumati. A causa del crollo dell'altare centrale avvenuto negli anni 60 del secolo scorso, l'antica cripta sottostante è andata irrimediabilmente distrutta, così come i seguenti lavori di consolidamento hanno cambiato definitivamente l'aspetto della struttura sotterranea. Su questa cripta sono in corso degli studi per datare, catalogare e storicizzare i reperti scoperti.
La chiesa è sempre stata adibita al culto, tranne che dal 1866 al 1924, anni in cui, a seguito della soppressione delle corporazioni religiose post unità d'Italia, venne utilizzata come magazzino militare e il convento come sede della caserma «Casaccia» ov’era di stanza un reggimento di fanteria.
Quello nisseno fu il quarto convento dei Domenicani ad essere eretto in Sicilia, dopo quelli di Messina, Augusta e Piazza Armerina.
Attualmente il convento è in fase di restauro e gli interventi sono rivolti alla costituzione di una casa dello studente.
